阿舒瑞韦是啥药?

      阿舒瑞韦是啥药?

　　近来，国家食品药品监督管理总局同意盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人缓慢丙型肝炎的联合医治。这是在中国初次上市的丙型肝炎直接抗病毒药，中国的丙型肝炎病毒(简称：丙肝病毒)感染者总算迎来了无干扰素医治年代。为了使咱们了解这两种新药，我预备写出系列博客，对两药别离进行具体的介绍。

　　阿舒瑞韦(Asunaprevir)是施贵宝公司研制的第二代蛋白酶按捺剂，2014年首先在日本上市，用于医治缓慢丙肝病毒感染。在中国上市的商品名为“速维普®”，需要与达拉他韦联合应用，专门用于医治基因1b型丙肝病毒感染。

　　啥是抗丙肝病毒的蛋白酶按捺剂呢?咱们还要从“非构造蛋白”说起。丙肝病毒在仿制子代病毒时，先在肝细胞内质网中把自个的遗传“暗码”悉数“翻译”、“转录”出来，组成一种“丙肝病毒多聚蛋白”。这种“丙肝病毒多聚蛋白”是丙肝病毒的一些“构造蛋白”和“非构造蛋白”的复合体。咱们能够把“构造蛋白”比方成“机器零件”，把“非构造蛋白”比方成拼装机器零件的“东西”，那么“丙肝病毒多聚蛋白”即是装满机器零件和拼装东西的“集装箱”。假如不把“集装箱”翻开，里边的“东西”就无法各司其责，里边的“机器零件”也无法拼装面机器。翻开这个“集装箱”需要很多蛋白酶。其间一种担任剪切“非构造蛋白”NS3至NS5B之间的4个酶切位点的蛋白酶被称为NS3丝氨酸蛋白酶(简称：NS3蛋白酶)是翻开“丙肝病毒多聚蛋白”集装箱的主要东西，但它在发挥效果时还需要NS4A蛋白的帮助。因而，NS4A蛋白与NS3蛋白酶被统称为“NS3/4A蛋白酶”。

　　近些年来科学家们研讨出了一些按捺NS3/4A蛋白酶的药物(简称：蛋白酶按捺剂)，能够与NS3/4A蛋白酶活性区的特异联系位点联系，使NS3/4A蛋白酶不能正常发挥效果，然后按捺NS3/4A丝氨酸蛋白酶，致使“非构造蛋白”不能正常地从“丙肝病毒多聚蛋白”中剪切下来，病毒的仿制和拼装则不能正常进行。

　　依据蛋白酶按捺剂与丙肝病毒NS3/4A蛋白酶联系的方式，蛋白酶按捺剂被分为“共价联系”和“非共价联系”两类。

　　科学家们发现NS3/4A蛋白酶在发挥效果时需要与本身一些氨基酸联系，这些氨基酸被称为NS3/4A蛋白酶的“天然底物”。第一代蛋白酶按捺剂的化学构造为直线型，能够“假扮”成NS3/4A蛋白酶的“天然底物”，直接与NS3/4A蛋白酶发作可逆性共价联系，然后按捺了NS3/4A丝氨酸蛋白酶的活性，致使丙肝病毒不能正常完结其仿制周期。2013年曾经上市的特拉普韦和博赛普韦都属于第一代蛋白酶按捺剂。第一代蛋白酶按捺剂尽管显着改进了基因1型丙肝病毒感染者的预后，但是仍需要与干扰素和利巴韦林联合应用，且不良反应较多，医治时还有严格的饮食约束。咱们能够把第一代蛋白酶按捺剂比方成一把白，它尽管能够准确地刺进到病毒蛋白酶中并与之联系，按捺了蛋白酶的活性，但一起对人体细胞也会构成必定损伤。因而，这些年，欧美等国家现已不再推荐运用博赛普韦或特拉普韦医治丙型肝炎。

　　非共价联系的蛋白酶按捺剂为第二代，能够与丙肝病毒NS3/4A蛋白酶活性区特异联系位点的氨基酸残基发生静电效果彼此联系(非共价联系)[1]。科学家们发现，NS3/4A蛋白酶与“天然底物”联系的部位像一个个“口袋”，假如某一段“天然底物”不能“装进”蛋白酶相对应的“口袋”中，NS3/4A蛋白酶就不能正常地发挥效果。科学家把这些“口袋”称为“活性口袋”。NS3/4A蛋白酶的“天然底物”是一个N-端具有7个氨基酸残基，C-端具有4个氨基酸残基的肽链，科学家们依据其构造把这一段“天然底物”从N-端到C-端分为11个区：P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1、P1’、P2’、P3’、P4’;在NS3/4A蛋白酶上也有11个相对应的“活性口袋”：S7、S6、S5、S4、S3、S2、S1、S1’、S2’、S3’、S4’(图2)。科学家们研讨出一些小分子的药物与这些“活性口袋”发生非共价联系，构成一面“屏障”或一把“锁环”，“挡住”或“锁住”“天然底物”，使之不能装入相对应的“活性口袋”，然后使NS3/4A蛋白酶失掉效果，变成第二代蛋白酶按捺剂。第二代蛋白酶按捺剂极好有利地势用它的“屏障”或“锁环”的效果按捺了NS3/4A蛋白酶的活性，并且口服生物利费用显着提高，耐药率下降，抗病毒谱添加，显着提高了抗丙肝病毒的疗效。

　　图2. NS3/4A蛋白酶的“天然底物”和“活性口袋”

　　阿舒瑞韦即是这些年开发出来的一种第二代蛋白酶按捺剂。阿舒瑞韦对丙肝病毒具有高度的选择性，仅对丙肝病毒有用果，对其他病毒均无效。在体外试验中，阿舒瑞韦不仅对基因1型和4型丙肝病毒感染有用，对基因5型和6型丙肝病毒感染也有较强的按捺效果，但对基因2型和3型丙肝病毒的按捺效果较差[2]。但在临床研讨中，阿舒瑞韦主要用于医治基因1b型丙肝病毒感染者，对基因1a型感染者通常需要与更多的药物联合应用或延伸阶段[2]。因而，在中国2015年更新的《丙型肝炎防治攻略》中，仅建议用于医治基因1b型丙肝病毒感染。